邮箱 :news@@cgcvc.com
创·享 CGC-XView｜从 DBTL 到产品开发，看合成生物学的产业链创新机会
4月10日，「创·享」合成生物学专场 ② ，由华创资本投资人张志超博士对话来自美国领先合成生物学企业 Amyris 的资深科学家 Tony Wu 博士、美国国际香精香料公司 IFF 旗下丹尼斯克动物营养与健康大中华区业务发展总监周玄 Sean，一起探讨 “从 DBTL 到产品开发，看合成生物学的产业链创新机会”。 合成生物学是一门涉及微生物学、分子生物学、系统生物学、遗传工程、材料科学以及计算科学等多个领域的综合交叉学科，核心技术包括生物元件、基因线路、基因组工程及代谢工程。 本文摘取了当天直播部分精彩内容，分享如下： Outline： 1.合成生物学是什么？合成生物学与传统的所谓发酵工程最大区别是什么？ 2.合成生物学的产品开发和技术挑战有哪些。 3.合成生物学从想法到产品進入市场的策略、产品盈利的时间点和风险点有哪些？ 4.合成生物学从研发到产品销售的成功模式，举例讨论。 5.举例讨论目前合成生物学对某领域的重要影响和塑造，例如但不限于医药、动物畜牧，或者人类食品和护理等领域，可讨论市场大小、生产方式和效率，碳中和，以及法律法规等。 6.举例讨论未来合成生物学在某些领域的发展方向，例如但不限于医药、动物畜牧，或者人类食品和护理等领域，可讨论目前的挑战，解决方案，和潜在机会等。 张志超：上一次我们的活动有点像合成生物学 101 ，这次我们会更聚焦在产品怎么做，从技术到产品，怎么把产品推到市场，现在市场大概的状态怎么样？讨论的主题会更加深入一些。在深入之前，第一个问题，抛给二位，合同生物学是什么？毕竟一千个人心中有一千个哈姆雷特。 周玄Sean：从我的角度理解，结合我们行业的应用，它是把现有的基因组或者生物系统化进行组合，或者设计一些现在自然界没有的基因片段或者生物系统，然后组合在一起，得到特定的目的。比如在动物营养当中，这些特定的目的包括产生新的蛋白；比如我们通过合成生物学，创造了更好的植酸酶，大大地降低了磷酸氢钙的使用量，节约了大量磷矿资源，减少了畜牧业对环境的负面影响。 除了这些新的产品，还可以把现有的系统做得更好。比如氨基酸的生产，因为工程菌一代代不断提高，让氨基酸生产变得更加可持续，效率大大提高，成本不断降低。可能会因为这些新的基因组，有一些新的、更好的模式动物出来，例如果蝇、斑马鱼。当然，可能也会出现一些不好东西，比如生物武器。 Tony：简单来说，我觉得合成生物学是高度精准化的生物设计。30 年前的发酵工程，菌株设计通常需要大量的经验，或者通过技术，通过自然演化或者是利用化学品让菌株突变。在这个过程中，通常没有办法很精准地了解为什么菌株没有达到希望的表现。近几年来，因为合成生物学的进步，在几个领域有非常大的突破。像 High-throughput sequencing（高通量测序）， 可以同时间做很多的 genome editing（基因组编辑），从而加快基因组开发的速度。在 enzyme engineering 部分，目前也有非常多新的工具，有 AI 、有 bioinformatics 的协助。在 automation 的部分也有非常大的突破。 在整个制程上，现在是高度自动化。不仅在菌株开发上，发酵工程的部分高度自动化也大大地加速了整个 DBTL cycle 的速度。此外现在电脑芯片的进步，让很多高度复杂的生物计算达到非常快的速度。在菌株的 diagnosis 上，假如菌株不能在大型发酵槽上发挥该有的 performance，现在也有很多工具帮我们回答这些问题。这是合成生物学上最关键的突破。 张志超：两位的回答都很具象具体，非常好。也有人说，广义的合成生物学离我们的生活并不远，酿醋其实也需要用发酵，看起来和合成生物学都有关系。与这些传统的发酵相比，现在的合成生物学，最大的差异在哪？ Tony：我觉得最大的差异就是工具的使用。现在因为有 illumina 的技术，在各物种上，基因定序都变得非常地方便和简单。在知道所有基因资讯的情况下，需要做代谢途径的设计，整个菌株最佳化都已经非常具体。还有，可以通过计算的方式节省整个设计菌株的时间，这是跟传统工艺最大的差别，如果以酿酒来做比较，你会通过不同的团队，还有各领域的人合作来加速整个研发的速度。 张志超：所以第一，是速度；第二，可能会有很多设计在里面，需要怎么样的产品，通过合理设计就能做到。这跟以前的发酵工艺比，还是蛮大的变化。 Tony：对，现在的资讯非常完整，会帮助菌株从一开始的设计考量，到最后产品的纯化做非常完整的规划。 周玄Sean：我可能更多是从最终的产品角度来理解这个问题。在动物营养上，之前我们去选菌种也好，选动物也好，其实是很难做所谓的定向与精准。现在，我们就可以让它某种程度上有一定的定向性，有目的地选一些好的基因或者设计一些好的基因组合来为我们所用。 之前的非定向模式可能有两个问题，第一个问题分为三个方面：第一，时间很长；第二，花费的代价非常大，会做很多无用的工作；第三，天花板很难提高。换句话说，动物生长有自己的天花板，比如现有的鸡品种，吃1.5公斤饲料只能长1公斤肉，这个很难改变。但有了合成生物学，可以更容易把天花板提高。当然这些改变在单细胞生物上可能很容易，但在动物体上不容易。比如，某一个菌种具有产生某一种氨基酸的能力，我们可以相对容易地通过基因改造大幅地提高它的能力天花板。 第二个问题，从经济角度考量，比如，以前某些菌种只能在某个特定条件下培养，可能只能以玉米作为培养的底部。但现在，有了合成生物学，用更便宜的麦麸就可以了。 跟以前相比，第一，我们做到更加精准，不像以前以生物本本身为主，只能跟着它走，然后我们去选。现在我们当主人了，可以根据目的，可以人为地去设计和组合，可以更好地提高它的天花板，可以缩短优化的时间，同时可以定向地按照更优的生产条件进行设计。 张志超：Sean的角度很有意思，从产品去理解：以前很被动跟着菌种走，现在能主动地设计它，提高它的天花板。说到底，更经济就是过去跟现在一个最大的差异，因为每一个商业环节都无可厚非追求更高效率，更好的盈利状态。产品开发过程中，技术上也会有些挑战，每个人都会很关心一个问题，怎么去选择一个对的产品，并把它推向市场。两位怎么看？ 周玄Sean：动物营养学的发展跟生物学是相辅相成的。某种意义上讲，合成生物学塑造了动物蛋白生产的现状。另一方面，正是因为动物营养的需要，大大地促进了某些需要通过合成生物学来设计、开发的产品，快速地投入市场。举个例子，氨基酸是合成生物学在动物营养领域应用的最大领域之一。每年通过合成生物学得到的氨基酸总量在几百万吨。蛋氨酸以前都是是化工合成，现在慢慢也变成通过合成生物发酵来生成。为什么这么做？讲个故事，希望对大家有启发。 我们刚开始饲养动物的时候，是用玉米、豆粕等。但我们发现，如果用玉米、豆粕等养动物，为了满足动物的氨基酸需要，要花费大量的天然原料，同时造成了大量的环境污染。这个时候，大家迫切地想知道，能否有办法精准地补充特定的氨基酸。比如，如果通过豆粕来提供赖氨酸，按照目前的豆粕价格，提供一公斤赖氨酸，大概需要 100 多块钱。但是 100 多块钱太贵了，而且造成大量不必要的其他营养素的浪费和环境污染，那我们怎么做？定向设计一个产品，它能够定向地生产赖氨酸。用发酵做，菌株产力是多少？需要什么样的原料？刚开始时，其实也非常不经济，那时候一公斤的赖氨酸最贵也要卖 100 多块，太贵了，单体赖氨酸的用量也不多。 后来，通过合成生物学对菌种进行不断地改造，提高产率，提高效能，同时成本越来越低。现在一公斤单体赖氨酸按实际有效成分算也就只要十几块钱，换句话说，以前需要花一百多块钱做到的，现在十几块也能做到，大大促进了市场的需求。以前，可能只加一公斤或者更少赖氨酸，现在猪料里面加五六公斤甚至更多也无所谓，反正便宜。 我想通过这个例子告诉大家，得了解我们的客户，了解他们的诉求。依据诉求先做个大概的方向性东西，再往前推进。需要了解：第一，现有产品，我们能不能用更便宜的成本去生产；第二，有些东西即使能用现在的方法生产，但是对环境的影响很大，我们能否用更环保的方法生产；第三，还有一点很重要，很多时候客户也需要去影响的。刚开始时，大家不喜欢用合成的赖氨酸，担心有问题。这些厂家投入很多资源来教育客户，告诉他们产品为什么好用，同时没有想象的有这样那样的问题。归结而言，无非还是先看市场有多大，大家有什么需求，现有的竞品是怎么样的，新做产品能否超过竞品。 张志超：Sean 举了个很有意思的例子。Tony 怎么看这个问题？ Tony：问题的核心就是，你能否能达到合理的生产成本，卖了会赚钱，这两件事是非常不一样的。第一，你能不能够有实际的证据，用一只菌株就能做完所有的 Biochemical Reactions，在现有的技术上，大部分是可以达到的。 第二个问题，就像 Sean 讲到的，菌株的天花板在哪里？选哪一只菌株来做生产？这就要看各家公司的本事。我自己对产品开发的想法是每一家公司有不同的风险容忍能力。你可以考虑去找一个现有的、很大的市场，百亿、千亿美元的市场，这当然是最好的情况。同时，产品能够卖很贵，通常是比较安全的选项。有的人会选择开发全新的市场，像 Zymergen ，他们先生产了一个 precursor , 后端再用 chemical synthesis 来生产最终产品 。这其中风险最大的就是产品本身还没有市场，他们必须自己去开发，这在合成生物学上算是风险最高的一个领域。 假如你要开发一个有竞争力的产品，需要考虑的是对标的化学合成的成本是怎样的。如果现行的法规没有对污染有限制，化学合成法受影响不太严重，生物发酵的吸引力会相对比较低，风险就会比较大。另外，还要看法规未来5年的动态趋势，你想要生产的一个特定的化学品，在法规上是越来越支持生物生产，还是在 5 年到 10 年之间，法规完全不太会有任何的变动。 因为生物制造最大的问题就是效率，很多情况下，生物制造的效率没有办法与化工制造相比。当然在某些特定的情况下，生物制造会比化学合成好。 张志超 ：Tony 提到特别重要的一点，很多时候成本上很难跟化学制造比。刚才说找到大市场，找到竞争不是那么强的市场，大家都想去找这个市场，一个只有合成生物能做得特别好的市场。但现实中，化工制造已经很强大。与化工制造相比，什么样的 generic principles 或者 cretirea 是合成生物学的优势？怎么去判断这样的差异？ Tony ：我用 Amyris 的产品举例。我们公司最有名的产品之一是 Squalane（ 角鲨烷），它的主要来源第一是从鲨鱼肝脏中提取，第二是橄榄油中制成的副产品，第三个方法是合成生物学。用合成生物学的最大优势之一就是可持续性、环境友好，可以减少从鲨鱼中的提取。另外，相比于化学合成，生物合成的成分对产品的形象很重要。消费者会在意产品是否成分干净，就像有机食品相比普通食品，也许并不一定在营养上有特别的优势，但是消费者的心理感受会很好。当然，生产成本必须达到一定低的水准，才有竞争力。 周玄Sean：这点我觉得也要分情况来看，比如蛋氨酸跟别的氨基酸有点不一样，化学合成的蛋氨酸其实是 DL 型。自然界生物体自己产生的通常都是 L 型的氨基酸，不管是蛋氨酸、苏氨酸、赖氨酸，还是其他氨基酸。我们知道对于这些手性分子来讲，通常真核生物基本都很难利用其 D 型的异构体。 化学法生产的 DL 蛋氨酸为什么能行？大量的实验表明，D 型跟 L 型蛋氨酸在猪、鸡、牛等动物上的生物学效价几乎是一样的。但是我们人类不一样，你可以发现我们是医药上用蛋氨酸都是 L 型的。就算以前没有生物合成法生产的 L 型蛋氨酸，也是把 DL 型的蛋氨酸通过化学方法转成 L 型的。 所以，蛋氨酸的化学合成有优势，它生产的手性分子，不管是 D 型还是 L 型都可以被动物利用。但是别的氨基酸不一定。比如赖氨酸，动物只能用 L 型的，D 型不用，换句话说就算能用化学合成的 DL 赖氨酸，得有一半的产品不能被利用，这样的真正可利用的成本估计就会很高。这是我想说的蛋氨酸的情况，这是第一点，关于开发产品。 还有一点很重要，就是法规。比如动物营养上，菌株可以生产上游的产品，比如说氨基酸，部分维生素等。但是这些工程菌本身是不能直接跟动物或食品接触，也不能添加的，比如益生菌，就一定是自然筛选，不能够用基因工程或生物合成做。此外，现在人用的一个产品叫母乳低聚糖 ( HMO )，它是母乳里面很重要的一个活性成分。在国外，通过基因工程生产的 HMO 已经注册，但是国内没有注册，这是中国法规的规定。所以，这些基因改造产品在中国能否做，能否使用，这一点也很关键。很多产品引进到中国，特别是转基因产品，注册可能需要五六年、六七年，有的甚至注册不下来。不同国家有不同的法规，大家要特别考量法规未来的走向。 张志超：所谓的 L 还是 D 型，其实就是一个手性的问题。氨基酸应该会有不少情况需要特殊构型才有效果，在动物营养里还有哪些特别苛刻的要求？ 周玄Sean：我觉得这个应该是反向研究，其实大部分氨基酸都是只有 L 型的才能被动物利用。DL 型都能用的产品，目前我知道大规模使用的就是 DL 蛋氨酸了，可能算是一个特例了。 张志超：Tony 应该也会遇到很多吧？比如你们在角鲨烷往下，其实能做很多不同的产品， sample 是比较 upstream 的，往下是否会遇到一些化学结构或特殊要求的分子？ Tony ：肯定会遇到。目前最受欢迎的大麻，其成分里面有一个大麻菌株，里面可能有数十种不同的大麻素，它们的化学结构都非常相近。这时候生物合成就变得很挑战，因为产品对纯度要求很高，化学合成的难度更高。酶的开发就显得非常重要。 张志超：大麻素很有意思，我记得有一些大麻素没有致瘾效果，有些是有致瘾效果。很多公司也在找特定的酶去搞定这个化学成分，既能不上瘾，又能抗氧化等。 Tony：大麻菌株通常会有两个主成分，一个成分叫 THC（四氢大麻酚，THC ）是大麻中引起神经快感高涨的化学物质，我们称 psychoactive，就是所谓的成瘾性，这个成分会让人有愉悦感；另外一个成分是 CBD， 当然里面还有其它好几百种其他的大麻素的成分。 假如从植物萃取，必须要把这些微量的成分统统去掉，成本会相对较高。通过代谢途径的重新设计，譬如说挑一个 E.coli，但是它本身就不能生产 THC、CBD ，只需要放想要生产的步骤进去，就能够设计出纯度比较高的单一产品。 张志超：两位提到选择产品怎么选，都从市场应用的角度提了很有意思的观点。华创在投资合成生物学行业过程中，我们也梳理了一些观察。1）应用市场越成熟，下游越不需要教育和适配，只要合成生物技术本身存在一定优势，就有机会。但也有缺陷，成熟应用市场一定更内卷，那么就看这个优势有多大？在此前的「创·享」活动中，我们也曾分享过，华创认为合成生物学能够达到“十倍好”的降本增效的时候能在成熟应用市场活下来，这样的企业具有很大的价值。2）应用市场越新颖，下游往往需要更多教育和技术配套。此时，不仅仅要求合成生物企业有很强的技术优势，特别是创新技术（比如此前创·享提到的具备新分子的挖掘能力），同时也要求更高的下游教育能力与技术能力。虽然难度大，但也意味着更高的壁垒和市场空间。 我们认为市场应用成熟和新颖都是值得关注的方向。具体来看，合成生物学产业链早期阶段，市场成熟应用值得企业投入更多精力；随着合成生物产业链不断发展，相信会有更多有能力的企业关注新颖应用市场。 下面我想和两位讨论下，从一个想法到一个产品进入到市场，会有一些产品盈利时间点的区分，可能还会有很多风险点。Tony 在 Biology Department 工作 ，你在平常会思考有关产品的盈利策略或是风险点吗？ Tony：分享到：
文章来源： 发布日期：2022-04-19
